Микробиота и онкология: как кишечные бактерии влияют на лечение рака

Микробиота и риск развития онкологических заболеваний

Микробиота кишечника влияет на риск развития нескольких видов рака через множество механизмов. Прямое действие — бактерии могут продуцировать канцерогены (например, Escherichia coli штаммы с pks-островком продуцируют колибактин, повреждающий ДНК кишечного эпителия; Bacteroides fragilis продуцирует токсин BFT, активирующий Wnt-сигналинг и клеточную пролиферацию). Также микробиота модулирует воспаление — хроническое воспаление в кишечнике (при ВЗК) повышает риск колоректального рака (КРР), а состав микробиоты определяет степень воспаления.

Колоректальный рак — наиболее изученный пример. У пациентов с КРР характерный «онкобиом»: увеличение Fusobacterium nucleatum (особенно в ранних стадиях), Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica; снижение Faecalibacterium prausnitzii и других бутират-продуцентов. Fusobacterium nucleatum — не просто маркер, а функциональный участник канцерогенеза: она ингибирует иммунный ответ против опухоли, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток, обнаруживается в метастазах КРР. Это открывает возможность антибактериальной терапии при КРР.

Микробиота влияет и на другие виды рака:

• При раке молочной железы — микробиота кишечника и самой молочной железы модулирует эстрогеновый метаболизм (эстроболом);
• При раке простаты — влияние на метаболизм андрогенов;
• При раке печени — через кишечно-печёночную ось, с участием LPS и желчных кислот;
• При раке желудка — Helicobacter pylori признана канцерогеном I класса по классификации IARC, ответственной за 60–90 % случаев рака желудка.

Микробиота и эффективность иммунотерапии

Открытие последних 10 лет — микробиота определяет ответ на иммунотерапию рака. Ингибиторы контрольных точек (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) — революция в онкологии, позволившая достигнуть длительных ремиссий при меланоме, немелкоклеточном раке лёгкого, почечно-клеточном раке и других опухолях. Однако отвечают на терапию только 20–40 % пациентов — и микробиота является одним из ключевых факторов ответа.

В знаковых исследованиях 2015–2018 годов (Vétizou, Routy, Gopalakrishnan) было показано, что у ответивших и не ответивших на терапию пациентов с меланомой и другими опухолями — разный состав микробиоты. У ответивших преобладали Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcaceae; у не ответивших — другие таксоны. Пересадка микробиоты от ответивших пациентов мышам с опухолями восстанавливала противоопухолевый ответ на anti-PD-1 — прямое доказательство каузальной роли.

Механизмы влияния

Микробиота модулирует системный иммунитет через:

• Короткоцепочечные жирные кислоты (особенно бутират, активирующий Treg и CD8+ T-клетки);
• Бактериальные антигены (молекулярная мимикрия с опухолевыми антигенами);
• Иммунные цитокины (IL-12, TNF-α, IFN-γ).

Также микробиота влияет на проницаемость кишечного барьера и миграцию иммунных клеток в опухолевое микроокружение. Сегодня микробиота рассматривается как «новый биомаркер» ответа на иммунотерапию и потенциальная терапевтическая мишень.

Побочные эффекты иммунотерапии и микробиота

Иммунотерапия рака имеет характерные побочные эффекты — иммун-опосредованные нежелательные явления (irAEs, immune-related adverse events), связанные с гиперактивацией иммунной системы. К ним относятся колит (в 25–40 % при anti-CTLA-4, 5–10 % при anti-PD-1), пневмонит, гепатит, дерматит, эндокринопатии.

Микробиота играет ключевую роль в их развитии: пациенты с определёнными сдвигами микробиоты (увеличение Bacteroidetes, уменьшение Akkermansia) имеют более высокий риск тяжёлых irAEs.

Лечение тяжёлых irAEs — кортикостероиды, при рефрактерных случаях — инфликсимаб, ведолизумаб. Однако FMT от здоровых доноров показала эффективность у пациентов с рефрактерным анти-PD-1 колитом — полное разрешение колита у 75 % пациентов в пилотном исследовании (Wang et al., 2020). Это открывает новую область применения микробиоты в онкологии — не только для усиления эффективности, но и для управления побочными эффектами.

Химиотерапия, лучевая терапия и микробиота

Химиотерапия повреждает микробиоту — циклофосфамид, метотрексат, цисплатин, доксорубицин вызывают значительный дисбиоз, снижают разнообразие микробиоты, увеличивают проницаемость кишечного барьера. Это сопровождается тошнотой, диареей, мукозитом, повышенным риском инфекций (через транслокацию бактерий). Поддержание микробиоты во время химиотерапии — перспективная стратегия для снижения побочных эффектов.

Лучевая терапия также повреждает микробиоту, особенно при облучении брюшной полости и таза. Радиационный энтерит/колит проявляется диареей, болями, кровотечениями, может быть острым (во время курса) или хроническим (через месяцы–годы). Микробиота определяет степень тяжести лучевого повреждения — у мышей с разной микробиотой выявлена разная чувствительность к облучению. Коррекция микробиоты до и во время лучевой терапии может снизить токсичность.

У онкологических пациентов часто возникает нейтропения (после химиотерапии) с повышенным риском бактериальных инфекций. Профилактическое назначение пробиотиков и метапребиотиков во время нейтропении снижает частоту бактериемии и инфекционных осложнений. Однако выбор пробиотиков должен быть осторожным — у глубоко иммуносупрессированных пациентов описаны случаи бактериемии, вызванной Lactobacillus и Saccharomyces. Поэтому метапребиотики (не содержащие живых бактерий) предпочтительнее.

Стратегии коррекции микробиоты при онкологии

Онкопациентам показана комплексная поддержка микробиоты. Диета — средиземноморский тип питания с высоким содержанием пищевых волокон, полифенолов, омега-3 ПНЖК. Особенно важна клетчатка — у онкопациентов её потребление часто недостаточно из-за снижения аппетита, тошноты, диетических ограничений. Рекомендуется 25–30 г/сутки, при необходимости — через обогащённые продукты или добавки. Следует избегать избыточного потребления красного и переработанного мяса (особенно при КРР).

Профилактика дисбиоза — рациональное применение антибиотиков (только по показаниям, короткими курсами, узким спектром), минимизация приёма ингибиторов протонной помпы без показаний, отказ от необоснованных антисептиков. При плановой химиотерапии — заблаговременная (за 2–4 недели) коррекция микробиоты метапребиотиками и пробиотиками.

Метапребиотик «Стимбифид Плюс» показан онкопациентам как безопасное и эффективное средство восстановления микробиоты. Содержит природные фруктоолигосахариды (ФОС) и фруктополисахариды (ФПС) — эксклюзивное питание для собственных бифидобактерий и лактобактерий кишечника, а также лактат кальция — мощный стимулятор роста нормобиоты (патенты РФ).

В отличие от пробиотиков, метапребиотик не содержит живых бактерий и поэтому безопасен даже у глубоко иммуносупрессированных пациентов (после трансплантации костного мозга, на химиотерапии). Применение до, во время и после химиотерапии/лучевой терапии снижает частоту и тяжесть побочных эффектов (диарея, мукозит), ускоряет восстановление микробиоты. Подробная информация о составе и свойствах продукта доступна на сайте stimbifid.ru.

Специфические пробиотики с доказанной эффективностью при онкологии: Lactobacillus rhamnosus GG снижает диарею при лучевой терапии (доказано в рандомизированных исследованиях), Synbiotic 2000 (комбинация пробиотиков и пребиотиков) — при хирургии КРР. FMT изучается в клинических испытаниях для усиления ответа на иммунотерапию у не ответивших на лечение пациентов. Однако любые вмешательства должны обсуждаться с онкологом — некоторые пробиотики могут взаимодействовать с терапией.

Часто задаваемые вопросы

Может ли дисбиоз кишечника вызвать рак?

Прямой каузальной связи «дисбиоз → рак» для большинства опухолей нет. Однако дисбиоз повышает риск некоторых видов рака (особенно колоректального) через продукцию канцерогенов, воспаление, нарушение иммунного надзора. Поддержание здоровой микробиоты — один из факторов профилактики, наряду с диетой, физической активностью, отказом от курения.

Правда ли, что микробиота влияет на эффективность иммунотерапии?

Да, это доказано в крупных исследованиях. Состав микробиоты — один из ключевых факторов ответа на ингибиторы контрольных точек (anti-PD-1, anti-CTLA-4). У ответивших и не ответивших на терапию пациентов разная микробиота. Сегодня разрабатываются методы коррекции микробиоты для усиления ответа на иммунотерапию — FMT, специфические пробиотики, метапребиотики.

Можно ли принимать пробиотики во время химиотерапии?

С осторожностью. Большинство пробиотиков безопасны, но у глубоко иммуносупрессированных пациентов (после трансплантации костного мозга, при нейтропении) описаны случаи бактериемии, вызванной Lactobacillus и Saccharomyces. Поэтому предпочтение отдаётся метапребиотикам, которые не содержат живых бактерий. Любые пробиотики во время химиотерапии должны быть согласованы с онкологом.

Помогает ли клетчатка предотвращать колоректальный рак?

Да, доказано, что потребление 25–30 г пищевых волокон в день снижает риск колоректального рака на 15–25 %. Клетчатка ферментируется бактериями до короткоцепочечных жирных кислот (особенно бутирата), которые защищают эпителий, подавляют воспаление, нормализуют клеточную пролиферацию. Также клетчатка ускоряет транзит, уменьшая контакт эпителия с канцерогенами.

Что такое Fusobacterium nucleatum и почему о ней говорят при раке кишечника?

F. nucleatum — бактерия, обнаруживаемая в повышенных количествах у пациентов с колоректальным раком. Она не просто маркер, а функциональный участник канцерогенеза: ингибирует иммунный ответ против опухоли, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток, обнаруживается в метастазах. Антибактериальная терапия против F. nucleatum — перспективное направление лечения КРР, изучается в клинических исследованиях.