Микробиота и аутоиммунные заболевания: тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит и рассеянный склероз

Аутоиммунные заболевания: общие механизмы

Аутоиммунные заболевания — группа из более чем 80 заболеваний, при которых иммунная система ошибочно атакует собственные ткани. К ним относятся: тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (Базедова болезнь), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка, диабет 1 типа, целиакия, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз, витилиго, болезнь Аддисона и многие другие. Аутоиммунными заболеваниями страдают 5–8 % населения, причём женщины в 2–3 раза чаще мужчин.

Распространённость аутоиммунных заболеваний растёт во всём мире — на 3–5 % в год за последние 30 лет. Этот рост нельзя объяснить только генетикой (гены не меняются так быстро) — это указывает на роль факторов среды. Главные гипотезы:

• Гигиеническая — недостаточная экспозиция к микробиоте в раннем детстве;
• Микробиотическая — изменение микробиоты кишечника;
• Витамин D — дефицит;
• Инфекции — вирусы как триггеры.

Сегодня микробиота рассматривается как ключевой модифицируемый фактор.

Гипотеза Фасано (Alessio Fasano, 2012) — аутоиммунные заболевания развиваются при сочетании трёх факторов: генетической предрасположенности (HLA-гаплотипы и др.), триггера среды (инфекция, токсин, стресс) и повышенной кишечной проницаемости (leaky gut). Без последнего аутоиммунитет не реализуется. Это объясняет, почему не все носители предрасполагающих генов заболевают, и почему коррекция микробиоты и барьера может предотвратить или замедлить аутоиммунные заболевания.

Тиреоидит Хашимото и микробиота

Тиреоидит Хашимото (ХАТ) — самое частое аутоиммунное заболевание, поражающее 5–10 % населения, преимущественно женщин. Характеризуется аутоантителами к тиреоидной пероксидазе (anti-TPO) и/или тиреоглобулину (anti-Tg), прогрессирующим разрушением щитовидной железы, развитием гипотиреоза. Лечение — заместительная терапия левотироксином (L-тироксин), но это не влияет на аутоиммунный процесс.

У пациентов с ХАТ стабильно выявляются изменения микробиоты кишечника: снижение разнообразия, уменьшение Bifidobacterium и Lactobacillus, увеличение Bacteroides, Prevotella, Escherichia. Также характерна повышенная кишечная проницаемость (leaky gut), через которую тиреоидные антигены (высвобождающиеся при разрушении фолликулов) попадают в системную циркуляцию и активируют аутореактивные Т-клетки. Этим объясняется связь ХАТ с целиакией и целиакии с ХАТ (у пациентов с целиакией ХАТ встречается в 3–5 раз чаще).

Эстроболом и эстрогеновый метаболизм

Эстроболом — совокупность кишечных бактерий, метаболизирующих эстрогены — также значим. Эстрогены модулируют иммунный ответ и защищают щитовидную железу. В менопаузе, при снижении эстрогенов, риск ХАТ и других аутоиммунных заболеваний меняется. Коррекция микробиоты, поддерживая эстроболом, может модулировать эстрогеновый метаболизм и течение ХАТ. Также у части пациентов с ХАТ выявляется непереносимость глютена (не целиакия) — безглютеновая диета у части пациентов снижает уровень антител и улучшает симптомы.

Ревматоидный артрит и микробиота

Ревматоидный артрит (РА) — системное аутоиммунное заболевание, поражающее 0,5–1 % населения, преимущественно женщин 30–50 лет. Характеризуется симметричным полиартритом (мелкие суставы кистей и стоп), при отсутствии лечения — разрушением суставов, инвалидизацией. Лечение: базисные противовоспалительные препараты (БПВП: метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин), биологические препараты (анти-TNF, анти-IL-6, анти-CD20, анти-IL-1), JAK-ингибиторы.

У пациентов с РА выявляются характерные изменения микробиоты:

• Увеличение Prevotella copri (особенно у пациентов с недавно диагностированным РА — до 75 % против 20 % в контроле);
• Увеличение Aggregatibacter actinomycetemcomitans (продуцирует цитруллинирующие ферменты, запускающие продукцию антицитруллиновых антител ACPA);
• Снижение бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот.

Эти изменения предшествуют клиническому дебюту РА на годы.

Механизмы влияния микробиоты

P. copri активирует Th17-ответ (через IL-17 — ключевой цитокин в патогенезе РА), усиливает кишечное воспаление. A. actinomycetemcomitans продуцирует лейкотоксин, вызывающий гиперпродукцию цитруллинированных белков в нейтрофилах. Антицитруллиновые антитела (ACPA) — высокоспецифичный маркёр РА, появляются за 5–10 лет до клинического дебюта. Связь РА с пародонтитом (особенно с Porphyromonas gingivalis, также цитруллинирующей белки) доказана. Лечение пародонтита улучшает течение РА.

Пересадка микробиоты от пациентов с РА безмикробным (гнотобиотическим) мышам вызывает у животных артрит — прямое доказательство каузальной роли. В обратных экспериментах пересадка здоровой микробиоты пациентам с РА даёт частичное улучшение. Коррекция микробиоты — перспективное дополнение к базовой терапии РА, особенно при раннем артрите.

Рассеянный склероз и микробиота

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание ЦНС, поражающее 2–3 миллиона человек в мире, преимущественно молодых взрослых (20–40 лет). Характеризуется демиелинизацией в ЦНС, прогрессирующей неврологической симптоматикой. Лечение: иммуномодуляторы (интерфероны, глатирамера ацетат), моноклональные антитела (натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб), синтетические препараты (финголимод, диметилфумарат, терифлуномид, кладрибин).

У пациентов с РС выявляются изменения микробиоты: снижение Akkermansia muciniphila и Parabacteroides distasonis, увеличение Methanobrevibacter (археи) и Akkermansia в некоторых исследованиях (противоречивые данные). Окула и соавторы (2017) показали, что пересадка микробиоты от пациентов с РС мышам вызывает у животных симптомы, похожие на экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE — модель РС). Это прямое доказательство каузальной роли микробиоты.

Механизмы

Микробиота модулирует Th17/Treg-баланс (Th17-ответ усилен при РС, Treg-ответ снижен). Короткоцепочечные жирные кислоты (особенно бутират и пропионат) укрепляют барьер и стимулируют Treg. У пациентов с РС снижена продукция этих кислот. Молекулярная мимикрия — бактериальные антигены могут напоминать миелиновые белки, активируя аутореактивные T-клетки. Также микробиота влияет на миграцию аутореактивных клеток в ЦНС через кишечный барьер и гематоэнцефалический барьер.

В клинических исследованиях приём бутирата и пропионата у пациентов с РС улучшал течение заболевания, замедлял прогрессирование. Пробиотики (Lactobacillus plantarum, L. paracasei, Bifidobacterium animalis) — пилотные исследования показывают улучшение качества жизни и снижение маркёров воспаления. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (высокодозная химиотерапия с возвратом собственных стволовых клеток) сопровождается полным «перезапуском» микробиоты и длительной ремиссией у части пациентов.

Общие принципы коррекции микробиоты при аутоиммунных заболеваниях

Коррекция микробиоты при аутоиммунных заболеваниях — перспективное дополнение к базовой иммуномодулирующей терапии. Не заменяет фармакотерапию, но может усилить её эффект, продлить ремиссию, снизить потребность в кортикостероидах. Особенно эффективна при ранних стадиях заболевания, до развития необратимых изменений.

Диетическая модуляция

Базовый подход — средиземноморская диета с высоким содержанием пищевых волокон (30–40 г/сутки), полифенолов (ягоды, зелёный чай, оливковое масло, куркумин), омега-3 ПНЖК (жирная рыба, грецкие орехи, лён). Ограничение красного мяса, сахара, насыщенных жиров, ультрапереработанных продуктов, эмульгаторов. У части пациентов — безглютеновая диета (особенно при целиакии или чувствительности к глютену), безмолочная диета (при непереносимости), низко-FODMAP диета (при СИБР).

Роль метапребиотика «Стимбифид Плюс»

Поддержка микробиоты метапребиотиками — ключевой компонент. «Стимбифид Плюс» содержит природные фруктоолигосахариды (ФОС) и фруктополисахариды (ФПС) — эксклюзивное питание для бифидобактерий и лактобактерий кишечника, основных продуцентов короткоцепочечных жирных кислот (бутирата, пропионата, ацетата).

Эти метаболиты — мощные иммуномодуляторы: бутират стимулирует Treg-клетки (регуляторные Т-лимфоциты, подавляющие аутоиммунный ответ), укрепляет кишечный барьер (снижая экспозицию антигенов иммунной системе), подавляет Th17-ответ (ключевой при многих аутоиммунных заболеваниях). Запатентованный метабиотический компонент — лактат кальция — стимулирует рост нормобиоты (патенты РФ), а кальций важен для костной системы (особенно при РА и кортикостероидной терапии). Стимбифид Плюс не содержит живых бактерий, что особенно безопасно у пациентов на иммуносупрессивной терапии. Курс 8–12 недель, повторные курсы при необходимости. Подробная информация о составе и свойствах продукта доступна на сайте stimbifid.ru.

Дополнительные нутрицевтики

• Витамин D — критичен для иммунорегуляции. Дефицит ассоциирован с повышенным риском всех аутоиммунных заболеваний. Поддержание 25-OH-D на уровне 30–50 нг/мл (дозы 2000–4000 МЕ/сутки под контролем).
• Омега-3 ПНЖК (EPA + DHA 2–3 г/сутки) — противовоспалительное действие, снижение IL-17, TNF-α.
• Куркумин (1000–2000 мг/сутки) — противовоспалительное, иммуномодулирующее действие.
• Штаммоспецифичные пробиотики: VSL#3, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis BB-12 — выбор зависит от заболевания.

Профилактика аутоиммунных заболеваний

Профилактика аутоиммунных заболеваний через микробиоту особенно актуальна для людей с семейной предрасположенностью.

Базовые принципы для детей

• Грудное вскармливание минимум 6 месяцев;
• Минимизация антибиотиков в первый год жизни;
• Разнообразная диета с высоким содержанием клетчатки;
• Контакт с природой и животными (гигиеническая гипотеза);
• Отказ от необоснованных антисептиков;
• Достаточный сон, управление стрессом.

Для взрослых

Поддержание здоровой микробиоты через средиземноморскую диету, физическую активность, контроль стресса, минимизацию повреждающих факторов (НПВС, ИПП, алкоголь, курение). Регулярный контроль витамина D (особенно в северных широтах, где дефицит повсеместен). Своевременное лечение заболеваний ЖКТ (СИБР, целиакия, ВЗК) — они ассоциированы с повышенным риском аутоиммунных заболеваний.

Пациенты с ранними маркёрами аутоиммунитета

Особое внимание — пациентам с ранними маркёрами аутоиммунитета (положительные антитела без клинических симптомов). Например, при выявлении anti-TPO без гипотиреоза, ACPA без артрита, anti-CCP без клиники. Этим пациентам показана активная превентивная программа — коррекция микробиоты, витамин D, омега-3, контроль триггеров. В некоторых случаях это может отсрочить или предотвратить клинический дебют заболевания.

Часто задаваемые вопросы

Можно ли вылечить аутоиммунное заболевание через микробиоту?

Полное излечение аутоиммунных заболеваний пока невозможно. Однако коррекция микробиоты может усилить эффект базовой терапии, продлить ремиссию, снизить потребность в кортикостероидах. Особенно эффективна на ранних стадиях. Не заменяет фармакотерапию — только дополняет её.

Правда ли, что аутоиммунные заболевания связаны с кишечником?

Да, это научно доказано. Гипотеза Фасано: аутоиммунные заболевания развиваются при сочетании генетической предрасположенности, триггера среды и повышенной кишечной проницаемости (leaky gut). У пациентов с ХАТ, РА, РС, диабетом 1 типа стабильно выявляются изменения микробиоты и проницаемости.

Помогает ли безглютеновая диета при аутоиммунных заболеваниях?

У пациентов с целиакией — обязательно и пожизненно. У пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями (ХАТ, РА, РС) безглютеновая диета помогает части пациентов — особенно при выявленной чувствительности к глютену. Однако без показаний диета не рекомендуется — она может ухудшить микробиоту (исключение цельных злаков снижает поступление клетчатки).

Какие пробиотики эффективны при аутоиммунных заболеваниях?

Эффективность зависит от заболевания и штамма. VSL#3 — при ВЗК, Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium animalis BB-12 — при нескольких аутоиммунных заболеваниях. Однако пробиотики при аутоиммунных заболеваниях должны назначаться с осторожностью — у глубоко иммуносупрессированных пациентов описаны случаи бактериемии. Метапребиотики, не содержащие живых бактерий, безопаснее.

Правда ли, что витамин D важен при аутоиммунных заболеваниях?

Да, дефицит витамина D ассоциирован с повышенным риском всех аутоиммунных заболеваний (ХАТ, РА, РС, диабет 1 типа, ВЗК, СКВ). Витамин D — иммуномодулятор, поддерживает Treg-клетки, подавляет Th17. Поддержание 25-OH-D на уровне 30–50 нг/мл рекомендуется всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями. Дозы 2000–4000 МЕ/сутки под контролем.