Антибиотик-ассоциированная диарея: профилактика и восстановление микробиоты

Что такое антибиотик-ассоциированная диарея

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — это диарея, возникающая в связи с применением антибиотиков и не объясняющаяся иной причиной. По современным критериям, диагноз устанавливается при появлении трёх и более жидких стульев в сутки на фоне антибиотикотерапии или в течение 2–8 недель после её завершения. ААД — одно из самых частых осложнений антибактериальной терапии.

Частота ААД варьирует от 5 до 35% в зависимости от класса антибиотика, возраста пациента и сопутствующей патологии. Наиболее часто диарею вызывают:

• клиндамицин (до 30%);
• цефалоспорины II–III поколения (10–25%);
• амоксициллин/клавуланат (10–25%);
• фторхинолоны (5–15%).

У детей раннего возраста риск выше, как и у пожилых пациентов старше 65 лет.

Две формы ААД

• Неосложнённая — обычная диарея без системных проявлений, проходит после отмены антибиотика.
• Осложнённая, ассоциированная с Clostridioides difficile (CDAD) — наиболее тяжёлая форма, проявляющаяся водянистой диареей, лихорадкой, болями в животе, лейкоцитозом и в тяжелых случаях псевдомембранозным колитом.

Механизмы развития антибиотик-ассоциированной диареи

Основной механизм ААД — нарушение колонизационной резистентности кишечника. Антибиотик подавляет не только возбудителя заболевания, но и значительную часть собственной микробиоты пациента. Это приводит к:

• осмотической диарее — из-за непереваренных углеводов;
• секреторной диарее — из-за стимуляции секреции желчными кислотами.

Снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот, особенно бутирата, нарушает энергетическое обеспечение колоноцитов и целостность эпителиального барьера. Повышается проницаемость слизистой для эндотоксинов и антигенов, активируется местное воспаление. У части пациентов колонизируют патогенные микроорганизмы — в первую очередь Clostridioides difficile.

Дополнительные механизмы

• Прямое токсическое действие некоторых антибиотиков на эпителий кишечника (например, эритромицин);
• Изменение моторики кишечника;
• Аллергические реакции;
• Снижение активности лактазы (вторичная лактазная недостаточность).

Clostridioides difficile — главная угроза

Clostridioides difficile — грамположительная спорообразующая анаэробная бактерия, ответственная за 10–20% случаев ААД, но за большинство тяжёлых форм. Споры C. difficile устойчивы к большинству антибиотиков и стандартным дезинфектантам, длительно сохраняются в окружающей среде, особенно в лечебных учреждениях.

Источник инфекции — эндогенная флора (у 3–5% здоровых взрослых) или экзогенное заражение.

При подавлении нормальной микробиоты антибиотиками споры C. difficile прорастают в вегетативные формы, которые продуцируют два экзотоксина — TcdA и TcdB, вызывающие разрушение цитоскелета колоноцитов, воспаление и некроз.

Клинические проявления и диагностика CDAD

• Водянистая диарея с характерным неприятным запахом;
• Схваткообразные боли в животе;
• Лихорадка, лейкоцитоз.

Диагноз подтверждается обнаружением токсинов A и B в кале или ПЦР-диагностикой.

Лечение CDAD

• Отмена «виновного» антибиотика;
• Назначение специфической антибактериальной терапии (ванкомицин перорально или фидаксомицин);
• При рецидивирующем течении — трансплантация микробиоты (FMT), эффективность 85–90%.

Кто в группе риска

Возрастные факторы

• Дети до 5 лет;
• Взрослые старше 65 лет (риск в 2–3 раза выше).

Лекарственные факторы

• Длительные курсы антибиотиков (более 7–10 дней);
• Комбинации препаратов;
• Внутривенное введение;
• Использование антибиотиков широкого спектра.

Сопутствующие состояния

• Иммунодефицит, онкогематология, химиотерапия, ВИЧ;
• Тяжёлая сопутствующая патология.

Средовые и пищевые факторы

• Пребывание в стационаре (особенно в реанимации);
• Длительная госпитализация (>7 дней);
• Питание через зонд;
• Диета с низким содержанием клетчатки;
• Перенесённые ранее эпизоды ААД или CDAD (риск рецидива в 3–5 раз);
• Применение ингибиторов протонной помпы (удваивает риск CDAD).

Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи

Рациональное назначение антибиотиков

• Строго по показаниям;
• Минимально эффективным курсом (в большинстве внебольничных инфекций — 5–7 дней);
• С предпочтением препаратам узкого спектра.

Медикаментозная профилактика

Совместный приём пробиотиков с первого дня антибиотикотерапии. Наибольшую доказательную базу имеют:

• Saccharomyces boulardii (500 мг/сутки);
• Lactobacillus rhamnosus GG.

Они снижают риск ААД на 40–60% согласно метаанализам.

Метапребиотики

Также показаны метапребиотики, например Метапребиотик СТИМБИФИД ПЛЮС, который помогает восстановить колонизационную резистентность за счёт двух синергичных компонентов:

• Пребиотический компонент — природные фруктоолигосахариды (ФОС) и фруктополисахариды (ФПС). Благодаря оптимизированному соотношению коротких (GFn, n = 2–8) и длинных (GFn, n = 2–60) цепочек, они обеспечивают бифидобактерии эксклюзивным питанием по всей длине толстой кишки, ускоряя восстановление собственной микробиоты после антибиотиков;
• Метабиотический компонент — лактат кальция. Является мощным стимулятором роста и размножения нормобиоты (патенты РФ), помогая быстрее подавить размножение условно-патогенных микроорганизмов и восстановить барьерную функцию кишечника.

Курс 4–8 недель, начиная с первого дня антибиотикотерапии. Подробности о продукте — на stimbifid.ru.

Диетическая профилактика

• Продукты, поддерживающие микробиоту: кефир, йогурты с живыми культурами, квашеная капуста;
• Продукты, богатые растворимой клетчаткой: овёс, яблоки, бананы;
• Достаточное потребление жидкости — не менее 1,5–2 литров в день;
• Ограничение острых блюд, алкоголя, жирной пищи, избытка кофеина.

Восстановление микробиоты после антибиотиков

Сроки восстановления

• После короткого курса (5–7 дней) — 4–8 недель;
• После длительного (3–4 недели) — от 3 до 12 месяцев;
• После тяжёлой CDAD — до 1–2 лет.

У части пациентов полного восстановления не происходит, формируется «микробиотический рубец».

Стратегия восстановления

1. Диета с высоким содержанием пищевых волокон (минимум 30 г/сутки), разнообразная, с включением ферментированных продуктов.
2. Пробиотики — после завершения курса антибиотика на 4–8 недель, предпочтение штаммоспецифичным препаратам.
3. Метапребиотики (например, Стимбифид Плюс) — параллельно с пробиотиками или вместо них, курсом 4–12 недель для стимуляции роста собственной полезной флоры.
4. В сложных случаях — фекальная микробиотальная трансплантация (FMT), эффективность 85–90% при рецидивирующей CDAD.